Tiene lugar en el manicomio Briarcliff, construido en 1908, que funcionó como el centro de tuberculosis más grande del país, donde murieron 46.000 personas. En 1962, el lugar es comprado por la Iglesia Católica y convertido en un manicomio para criminales dementes. Allí es enviado Kit Walker (Evan Peters), un joven que trabaja en una estación de gas, acusado de haber matado a su esposa Alma. Kit es enviado al manicomio siendo confundido con el asesino en serie "Bloody Face", quien despellejaba a sus víctimas (siempre mujeres) y les cortaba la cabeza, pero en realidad Alma fue secuestrada por extraterrestres junto con Kit, regresando solo este. Nadie cree la historia, ni siquiera la periodista Lana Winters (Sarah Paulson). Dentro de Briarcliff se encontrara con terroríficos personajes como el Doctor Arthur Arden (James Cromwell) y la Hermana Jude (Jessica Lange). Extraños sucesos tienen lugar en el manicomio, donde reina el horror, la injusticia, la demencia, el trato inhumano y el dolor.

Han pasado más de 300 años desde los turbulentos días de los juicios de Salem. Aquellas brujas que lograron escapar ahora están en peligro de extinción. Se están produciendo misteriosos ataques y por ello, deciden enviar a las más jóvenes a una escuela especial en Nueva Orleans donde puedan aprender a protegerse. Una de ellas es Zoe (Taissa Farmiga), que llega al lugar ocultando un terrible secreto. Además, alarmada por las recientes agresiones, Fiona (Jessica Lange), la por mucho tiempo ausente bruja suprema, decide volver al lugar para proteger a las suyas... y que nadie se interponga en su camino.

La historia transcurre en Jupiter, Florida. En 1952 un grupo de fenómenos de circo llega al pueblo, y su arribo coincide con la aparición de una entidad oscura que amenaza las vidas de los habitantes locales. Es la historia de cómo uno de los últimos circos de fenómenos restantes intenta mantener su negocio a flote

En 2015, un edificio de Los Angeles parece haber sobrevivido el paso del tiempo: el Hotel Cortez: un hotel de asesinatos, y fantasmas. La principal inquilina del hotel, Elizabeth «La Condesa» (Lady Gaga), es glamurosa, pero también una criatura mortífera que sobrevive a base de una sana dieta de sexo y sangre. El Hotel hospeda a Hypodermic Sally (Sarah Paulson), una drogadicta egoísta; a Will Drake (Cheyenne Jackson), un icono de la moda que se trasladará de Nueva York a LA.; a Iris (Kathy Bates), que trabaja como la recepcionista en el Hotel Cortez y a su hijo Donovan (Matt Bomer), habitante del hotel que mantiene "relaciones muy interesantes" con La Condesa; a Liz Taylor (Denis O'Hare), una extravagante mujer transgénero que trabaja en el Lounge Bar y que junto a Iris se encarga de varias tareas dentro del Hotel; al asesino, constructor y propietario del hotel desde los años 30, Mr. March (Evan Peters); a John Lowe (Wes Bentley), detective que se traslada al Hotel Cortez para investigar una serie de asesinatos y a Ramona (Angela Bassett), una estrella de cine que solía mantener una relación romántica con La Condesa.

La serie se centra en la familia Harmon: Ben (Dylan McDermott) , Vivien (Connie Britton) y su hija Violet (Taissa Farmiga), quienes se mudan de Boston a Los Ángeles después que Vivien da a luz a un bebé fallecido y Ben tiene una aventura. Se mudan a una mansión restaurada, sin saber que la casa está embrujada por las muertes de sus antiguos habitantes.